目前為止，膽囊癌發生的確切原因尚不清楚，可與下列因素有關：
<1>膽石癥與慢性膽囊炎
在國外有70%-90%的膽囊癌與膽囊結石同時存在，國內近年來報道二者同時存在率為觀40%-86%，另外有資料證明在結石手術切除膽囊后，可發現1.5%-6.3%有膽囊癌存在；同時發現結石直徑越大，發病率越高，結石直徑＜20-22mm和直徑＞30mm的發病率分別是直徑小于10mm的2.4和10倍。moosa指出“隱性結石”在5－20年后有33%-50%可發生膽囊癌，還有學者認為50歲以上的膽囊結石患者中約6%-10%最終可發生膽囊癌，有膽囊結石者發生膽囊癌的危險性較無膽囊結石者高出6-15倍。在膽石癥及慢性膽囊炎中存在著各種類型粘膜上皮增生，而不典型增生是由單純上皮增生演變而來。原位癌伴有不典型增生，從而推測膽囊癌的發展過程是：膽石癥／膽囊炎→膽囊粘膜上皮增生→部分不典型增生出現→輕者引起原位癌，重度不典型增生則引發浸潤癌。此外研究證明在膽汁代謝過程中，鵝去氧膽酸的產物膽石酸為一致癌物質，膽囊癌病人的膽石酸增加，同時也有人認為膽汁中的膽固醇和膽酸鹽，在感染等因素的影響（特別是厭氧菌校形芽胞桿菌感染時），可演變成致癌物質如甲基膽直（methy loholanthrene）等。可能是刺激膽囊粘膜產生癌癥的原因之一。
<2>膽囊腺瘤和膽囊腺肌增生癥
在1977年Leslie就已報道過膽囊腺瘤演變成膽囊原位癌的病例，進一步研究也曾證實所有的膽囊原位癌和19%的浸潤癌組織內有腺瘤成分，只提示二者之間的關系；近年來很多資料已公認膽囊腺瘤是膽囊癌的癌前病變，約有10%－30%的膽囊腺瘤可以演變成癌，特別多見于直徑大于12mm的腺瘤。
有資料指出腺瘤癌的癌胚抗原表達與膽囊癌近似，存在同類抗原物質。從腺瘤→不典型增生→原位癌→浸潤癌的過程中，核面積和DNA含量梯度增加，由量變到質變這種變化過程均已被證明。膽囊腺肌增生癥，又稱膽囊腺肌瘤，是一種良性疾病，1981年Nakafuli首先報告了1例發生在膽囊肌瘤的膽囊癌，并陸續報道有10例，近年來研究認為，它是具有潛在癌變危險性的疾病。膽囊腺肌瘤的表面，局限性覆蓋含有粘液的粘膜中可有粘液細胞化生區，最易發生惡變。
<3>膽囊息肉
膽囊息肉可分為膽固醇性息肉、非膽固醇性息肉、息肉型腺癌，分別占息肉總數的50%－60%、40%、10%。后者可呈腺瘤樣，50%伴有膽石；有報道90%－98%的膽囊癌，常見息肉（上述第3種）混在其癌灶中，說明膽囊息肉與膽囊癌可能有一定關系。
<4>膽囊鈣化
瓷性膽囊均易伴發膽囊癌。膽囊癌多發生于膽囊體部，偶見于底部，僅10輪可發生在頸部。大體可分為兩型，即隆起型和浸潤型，前者約占別%以上。其表現：隆起型，囊壁局限性增厚呈乳頭狀、絨毛狀、菜花狀腫塊向腔內突出；浸潤型呈浸潤狀膽囊壁增厚表現為膽囊縮小、變硬，外表雖光滑但漿膜失去光澤。
組織學上膽囊癌可分為硬癌、腺癌、鱗癌、粘液癌、未分化癌、色素癌，75%-90%為分化良好的腺癌，10%為未分化癌，5%為鱗形上皮細胞癌。惡性程度較高僅有生長快和轉移早的特點。膽囊緊貼肝臟，有豐富的淋巴血管網，癌腫極易擴散，可直接浸潤肝、膽總管、十二指腸、腎、胰腺和前腹壁，血行轉移可見于直腸、卵巢、乳腺、肺、椎骨和皮膚；經淋巴道可擴散至膽囊淋巴結，腹主動脈周圍淋巴結，晚期病人還可出現遠處轉移。約有一半病人癌腫侵犯膽總管而引起阻塞性黃疸，有時阻塞膽總管后可繼發感染，產生急性膽囊炎。
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