乳腺癌,乳腺癌的內(nèi)分泌治療進(jìn)展
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2006
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09
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27
作者：
來源：
放心醫(yī)苑
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除手術(shù)和放射線局部治療以外，化療和內(nèi)分泌治療在乳腺癌的全身治療中占有相當(dāng)重要的地位，其中內(nèi)分泌治療經(jīng)歷了從內(nèi)分泌腺體切除（去勢）、生理劑量的激素治療及抗雌激素藥物的廣泛應(yīng)用等階段。目前已有多種內(nèi)分泌新藥應(yīng)用于臨床。內(nèi)分泌治療的效果也得到了充分的肯定。一改以往“可有可無的輔助治療”的地位，成為乳腺癌治療必須的甚至是一線治療。
1． 內(nèi)分泌治療機(jī)制
乳腺癌是激素依賴性腫瘤，腫瘤細(xì)胞上存在的甾體激素受體具有不同程度的激素依賴性，其中對(duì)雌激素的依賴性最大。雌激素受體（ER）未與雌激素結(jié)合時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的ER和HSP90結(jié)合形成ER-HSP90復(fù)合物，不能激活基因轉(zhuǎn)錄，而ER和雌激素結(jié)合后，ER-HSP90復(fù)合物分離并形成ER同源二聚體使受體激活，激活的ER和DNA增強(qiáng)子（雌激素反應(yīng)元件ERE）結(jié)合成ER-ERE復(fù)合物促使形成轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物并誘發(fā)轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)受ER調(diào)控的蛋白有PR、PS2、C-erB-2、Srp27、TPA和組織蛋白D等。內(nèi)分泌藥物從不同環(huán)節(jié)阻斷雌激素的作用，使腫瘤細(xì)胞停滯于G0/G1期，從而達(dá)到臨床緩解。藥物種類和作用環(huán)節(jié)如下：
① LHRH受體拮抗劑——與促黃體激素釋放激素（LHRH）競爭垂體前葉的LHRH受體，減少促黃體激素分泌，抑制卵巢激素的產(chǎn)生。
② 黃體酮類——通過副反饋?zhàn)饔靡种拼贵w前葉分泌促性腺激素，以降低血清雌激素水平；另外，還可阻止ER在細(xì)胞核內(nèi)的蓄積，使雌激素“無的放失”。
③ 芳香化酶抑制劑——抑制腎上腺皮質(zhì)中雄激素芳香化成為雌激素的過程，減少絕經(jīng)后雌激素的產(chǎn)生。
④ 抗雌激素藥物——與雌激素競爭癌細(xì)胞的ER，形成的復(fù)合物可降低癌細(xì)胞增殖速度。
2. 內(nèi)分泌治療療效和優(yōu)點(diǎn)
2.1療效 總的來講，未經(jīng)雌激素受體檢測的乳腺癌病例內(nèi)分泌治療的有效率為30%；ER陽性患者的有效率為50-60%，部分內(nèi)分泌治療無效的原因可能與ER發(fā)生突變、癌細(xì)胞中除ER以外還存在其它激素受體甚至一種腫瘤存在兩種不同的細(xì)胞群等有關(guān)；ER陰性患者的有效率僅為5-8%；ER、PR雙陽性者高達(dá)70%；若ER、PR、PS2蛋白表達(dá)均為陽性，內(nèi)分泌治療的敏感性更高，但有效率都達(dá)不到100%。
2.2 優(yōu)點(diǎn)
①毒副反應(yīng)輕，對(duì)正常組織無明顯損害，可有效保證患者的生活質(zhì)量。
②均為口服藥物，使用方便。
③交叉耐藥少，復(fù)發(fā)的病人仍有效。
④中位緩解期（MS）12—18個(gè)月，明顯優(yōu)于化療的6—8個(gè)月。
⑤內(nèi)分泌治療的病情穩(wěn)定（SD）病例，雖然腫瘤并未很快縮小，但可獲得與CR或PR相仿的緩解期和生存期，因此SD病例應(yīng)視為內(nèi)分泌治療有效。
3.內(nèi)分泌治療應(yīng)注意以下幾點(diǎn)原則
3.1內(nèi)分泌治療和化療不宜在同一時(shí)間段內(nèi)聯(lián)用.以往一直認(rèn)為內(nèi)分泌治療是“療效不確切、可有可無的輔助治療” ，大部分醫(yī)生不敢單獨(dú)應(yīng)用內(nèi)分泌治療，目前已肯定內(nèi)分泌治療可取得與化療相近的療效，單獨(dú)使用不僅可以發(fā)揮它們?cè)诓煌瑫r(shí)間段里的最大作用，也有利于觀察療效，篩選出有效的治療藥物。如果內(nèi)分泌治療1-2個(gè)月后病情進(jìn)展，應(yīng)果斷停用內(nèi)分泌治療，改用化療或其它新的內(nèi)分泌藥物。
3.2盡量延長內(nèi)分泌治療的時(shí)間,治療期間不必一味地追求CR+PR率,更要重視CR+PR+≥6個(gè)月SD的臨床效益,只要病情無進(jìn)展(PD),就應(yīng)當(dāng)一直堅(jiān)持內(nèi)分泌治療,最好持續(xù)用藥3-5年時(shí)間.
3.3盡早將內(nèi)分泌治療作為一線治療,從來曲唑(氟隆)的臨床研究結(jié)果看,術(shù)前新輔助治療的有效率50%左右,一線治療解救30%,二線解救為20%左右。另外，盡管一線治療和二線治療的有效率有明顯差別,仍不能放棄晚期患者的二線治療。
3.4內(nèi)分泌之間很少交叉耐藥，若一種藥物耐藥可選用另一種內(nèi)分泌藥物，過去一度有效的患者再用新的內(nèi)分泌藥物還可能有效。
3.5要注意Her-2基因?qū)?nèi)分泌治療耐藥的影響。
3.6不要輕易放棄骨轉(zhuǎn)移病人的治療。骨轉(zhuǎn)移屬不可測量病灶，但它依然是可評(píng)估病灶，來曲唑一線治療骨轉(zhuǎn)移的有效率為22%，二線治療仍可達(dá)15-16%，一線治療出現(xiàn)病變進(jìn)展的中位時(shí)間為9-7個(gè)月。用藥1-2個(gè)月后只要癥狀改善，X線片顯示溶骨性破壞區(qū)出現(xiàn)很少的鈣化灶都應(yīng)認(rèn)為PR，繼續(xù)堅(jiān)持內(nèi)分泌治療。
4.適應(yīng)癥
①術(shù)后ER陽性患者，無論是絕經(jīng)前、絕經(jīng)后，也不論掖窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，都應(yīng)采用內(nèi)分泌治療，ATM的療效不亞于化療，且應(yīng)堅(jiān)持用藥5年。
②術(shù)后未做ER檢測的絕經(jīng)后患者的ER陽性比例通常在2/3以上，可先用內(nèi)分泌治療，無效時(shí)再采用聯(lián)合化療。
③晚期或復(fù)發(fā)的患者，ER陽性應(yīng)首選內(nèi)分泌治療，ER不明的絕經(jīng)后患者先用內(nèi)分泌治療，無效時(shí)再用聯(lián)合化療；ER不明的絕經(jīng)前患者和ER陰性患者則應(yīng)先采用化療，化療無效立即改用內(nèi)分泌治療。
④術(shù)后ER陰性的高危患者也應(yīng)采用內(nèi)分泌治療，高危因素包括：腫瘤直徑＞3cm、分化程度Ⅱ-Ⅲ級(jí)、年齡＜35歲、淋巴結(jié)陽性等。
5.常用內(nèi)分泌藥物
5.1抗雌激素藥物：TAM是最常用的非甾體類抗雌激素藥物，TAM是激素依賴性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的一線藥物，也是ER陽性的原發(fā)性乳腺癌治療的首選藥物。用法為10mg 2/日或20mg 1/日，EBCTCG的研究結(jié)果表明，服藥1、2、5年其復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性分別降低21%、28%和50%，故建議至少服藥5年。TAM的副作用有面部潮紅、食欲減退甚至惡心、陰道瘙癢、陰道出血、月經(jīng)失調(diào)等。大宗病例研究未發(fā)現(xiàn)TAM有誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)，但閉經(jīng)后或有腫瘤家族史者易受TAM誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性，故定期婦科檢查是必要的。同類新藥還有法樂通（Toremifen）和屈洛昔芬（droloxifene），此類藥物對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移瘤無效，因?yàn)楦闻K內(nèi)含有另外的抗雌激素受體。
5.2黃體酮類：主要有甲孕酮（MPA）和甲地孕酮（MA），此類藥物對(duì)絕經(jīng)前及絕經(jīng)后的患者均有效，ER或PR陽性患者療效更佳，TAM治療無效者仍有效，對(duì)骨轉(zhuǎn)移的療效優(yōu)于TAM，由于其導(dǎo)致肥胖、乳房脹痛、陰道出血及少見的血栓癥等副作用，較少用于術(shù)后的內(nèi)分泌治療，主要用于改善食欲、增加體重、保護(hù)骨髓功能、提高化療耐受性等，每日用量300mg
5.3LHRH受體拮抗劑：此類藥物的治療效果與外科去勢相同，但是可逆性的。主要適應(yīng)癥為絕經(jīng)前、ER陽性的患者。對(duì)進(jìn)行性、復(fù)發(fā)性乳腺癌的有效率為37%，ER陽性者為50%，此類藥物主要有g(shù)oserelin 和 leuplolide兩種，引起骨質(zhì)疏松和心血管系統(tǒng)的副作用輕微，主要是卵巢功能減退的各種癥狀，如頭痛、眩暈、惡心嘔吐及發(fā)熱感等，但均不影響藥物的繼續(xù)使用。
5.4芳香化酶抑制劑：最早的氨基導(dǎo)眠能（AG）為特異性不強(qiáng)的非選擇性芳香化酶抑制劑，新一代的藥物選擇性強(qiáng)、副作用少，主要有福美坦（formestane）、法典唑(fadrozole)阿那曲唑(anastrozole)、氟氯唑(vorozole)、和來曲唑(letrozole)等，主要作用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌的二線治療，TAM治療無效的絕經(jīng)后乳腺癌的推薦劑量為2.5mg/日。來曲唑新輔助治療的有效率為50%，一線治療為30%、二線治療為20%，對(duì)骨轉(zhuǎn)移的患者有22%的有效率。是目前最推崇的新一代內(nèi)分泌治療藥物。尤其值得重視的是，此類藥物對(duì)HER-1/2過度表達(dá)、ER陽性的TAM耐藥乳腺癌有很好的療效，如新輔助治療的有效率為88%，而ATM只有21%。 |
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