在以前，許多化療藥物并沒有特異性的神經系統毒性，這主要是由于這些藥物在設計上是用來殺滅散布在相對休眠的神經組織中的活躍的生長細胞;更重要的是由于許多藥物不能透過完整的血-腦屏障，從而保護大腦免受藥物的毒性作用。近年來，由于化學藥物的新進展以及新的給藥途徑，使得神經毒性增加，并且的確可導致大腦損傷，甚至死亡。化療方法有時不僅不能幫助患者延長生命，反而發生更多的大腦損傷，因此化療藥物的神經毒性越發引起臨床醫師的關注。
烷化劑
經典的烷化劑與DNA鏈中的嘧啶和嘌呤結合，阻止DNA鏈的復制和/或精確轉錄，從而殺滅細胞。氮芥(N H2)是首個烷化劑類藥物，后逐漸被其他藥物代替，如環磷酰胺。通常情況下，烷化劑類抗腫瘤無神經毒性作用，個別神經毒性病例可能與非常規的劑量或給藥途徑有關。氮芥嚴重的神經毒性表現為意識混亂、定向障礙、頭痛、幻聽、幻視、嗜睡、震顫、截癱、癲癇、眩暈等，可發生于靜脈給藥后0至34天(平均4天)，劑量在0.3~2mg/kg之間，病程持續1 ~76天(平均14天)。劑量增加可導致神經系統損傷程度增加。尸檢未發現有神經元變性和白質、灰質神經膠質病變。
另外一組作用機理與烷化劑相似的藥品是亞硝(基)脲，是治療惡性神經膠質瘤的主要化療藥物。亞硝(基)脲的主要毒性作用是骨髓抑制和肺、肝、腎功能障礙。常規劑量下一般不發生中樞神經系統毒性作用，但有研究報告高劑量或/ 和聯合放療，可能會發生嚴重的腦損傷，如神經元缺失、神經膠質增生、腫瘤遠處組織壞死等。高劑量卡莫司汀與順鉑聯合化療，甚至可發生雙側視網膜動脈分支閉塞、雙眼失明以及累及下肢的腰骶部脊髓病變等。
甲氨蝶呤
甲氨蝶呤是一類具有抗代謝特性的化學藥品，通過競爭性抑制二葉酸還原酶，阻斷后者催化葉酸轉化成四氫葉酸，從而干擾胸腺嘧啶脫氧核酸和嘌呤的合成，抑制DNA合成及細胞增殖，并在一定程度上影響蛋白質及RNA的合成。由于甲氨蝶呤可特異性的作用于細胞周期(S期)，故對細胞增殖較快的組織，如腫瘤、骨髓、上皮細胞或胚胎細胞較為敏感。
常規低劑量全身給藥時，甲氨蝶呤無中樞神經系統毒性。只有在治療或預防腦膜白血病，對白血病患兒鞘內給藥時，可能會產生一過性或永久性神經毒性作用。無菌性腦膜炎是鞘內注射甲氨蝶呤后最常見的一過性并發癥，可表現為假性腦膜炎、頭痛、惡心、嘔吐，并常伴有腦脊液淋巴細胞中等度增加。這些癥狀常發生于給藥后6～12小時并持續2~3天，而且再次鞘內注射時一般不會再次發生。
腦白質病是甲氨蝶呤給藥后比較重大的中樞神經系統慢性并發癥，常發生于四種臨床情況：1)急性成淋巴細胞性白血病患者，同時接受預防性或治療性顱內或顱脊髓的放療和甲氨蝶呤治療;2)原發性大腦腫瘤的患者接受放療和鞘內、腦室內甲氨蝶呤或高劑量靜脈甲氨蝶呤治療;3)患有腦膜轉移癌的患者接受顱內或顱脊髓放療和鞘內甲氨蝶呤治療;4)無中樞神經系統疾病的骨肉瘤患者單純接受高劑量甲氨蝶呤治療。
腦白質病的主要臨床表現為漸進性的神經功能損傷，包括癡呆、發音困難、共濟失調、癱瘓，比較嚴重的病例還可出現癲癇、昏迷，甚至死亡。
高劑量靜脈和鞘內甲氨蝶呤給藥均與脫髓鞘、腦白質壞死、少突膠質細胞缺失、軸索腫脹、腦軟化、腦白質萎縮有關。有文獻顯示甲氨蝶呤引發的神經毒性兒童患者膽堿-肌苷比率降低，這可能與髓磷脂代謝紊亂或糖代謝受抑制有關。甲氨蝶呤還可引起高半胱氨酸相對過量。高半胱氨酸過剩是葉酸缺乏的副產物，可導致小靜脈病變。 |
