隨著對類風濕關節炎(RA)發病機制的進一步認識和研究技術的飛速發展,近年來生物制劑已被廣泛應用于RA的治療。在本次EULAR會議上,這一領域也是眾多學者關注的臨床及基礎研究熱點。除已用于臨床的幾種生物制劑外,又有不少新的劑型進入了臨床試驗階段,本文一并進行簡要介紹。
TNF-α拮抗劑
目前已上市的TNF-α拮抗劑有3種,分別為英夫利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿達木單抗(adalimumab)。近年有多項多中心大樣本臨床研究著眼于評估TNF-α拮抗劑與甲氨蝶呤(MTX)等改善病情抗風濕藥物(DMARD)聯合治療的療效和安全性。本次會議上,不少大會報告和論文涉及這些臨床研究的最新進展。
BeSt研究是一項評估4種不同方案治療早期活動性RA療效的隨機臨床研究,其中一組初始治療即采用英夫利昔單抗聯合MTX。Biji等在會議上報告了該組的觀察結果。在治療后3年,有53%(64/120例)患者已停用英夫利昔單抗(平均停用26個月)而病情穩定,其中27%(17/64例)還停用了其他抗風濕藥物。研究者認為這些結果提示,初始治療選用英夫利昔單抗聯合MTX可能延緩早期RA的病程進展。
TEMPO研究是一項隨機對照雙盲的多中心全球性研究,旨在觀察依那西普與MTX聯合應用的療效。前3年的研究已證明依那西普聯合MTX治療具有阻止關節破壞的作用。本次會議上Heijde等報告了在此基礎上進行的進一步研究的結果。他們對完成TEMPO研究的227例患者進行了后續觀察,將原來兩組單藥治療的患者均改為兩藥聯用,觀察一年,發現患者疾病活動度得到進一步改善,這也再次肯定了兩藥聯用的療效。
ReAct研究是一項評估阿達木單抗治療活動期RA的開放性多中心臨床研究。 Burmester等在會議上報告了該研究的最終分析結果,他認為阿達木單抗能使RA主要療效指標得到顯著改善和維持。Navarro-Sarabia等分析了該研究中來自不同國家的患者資料,認為阿達木單抗的這一作用無地域差異。Mariette等的分析則表明阿達木單抗與不同的DMARD聯用均有良好效果和耐受性,其療效不受DMARD類型的影響。Bombardieri等也在會議上報告了他們的分析結果,認為阿達木單抗對TNF-α拮抗劑反應不佳的患者也有良好療效,但曾接受過TNF-α拮抗劑治療的患者嚴重感染的發生率高于未用過TNF-α拮抗劑的患者。完成ReAct研究之后的患者又納入了ReAlise研究,該研究旨在觀察阿達木單抗長期使用的療效和安全性。Burmester等的研究結果顯示,阿達木單抗長期使用(平均治療502天)仍然比較安全,不良反應無明顯增加。
Dixon等的研究表明,接受TNF-α拮抗劑治療的患者,其心肌梗塞、腦血管意外的發生率低于接受DMARD治療的患者,這可能與TNF-α拮抗劑能降低炎癥指標有關。
目前,TNF-α拮抗劑對RA的治療效果已得到公認,大多數研究也表明患者對TNF-α拮抗劑耐受性較好,嚴重不良反應發生率較低。這將使TNF-α拮抗劑在RA治療中應用更為廣泛。
CD20靶向生物制劑
在本次會議上醫生們對利妥昔單抗(rituximab)、TRU-015、HuMax-CD20三種CD20靶向生物制劑,在RA中的應用也進行了報告與交流。
利妥昔單抗是鼠/人嵌合型抗CD20單克隆抗體,多項研究表明利妥昔單抗聯合MTX能延緩RA的骨質破壞。Cohen等驗證了對一種或多種TNF-α拮抗劑反應不佳的活動性RA患者,使用利妥昔單抗聯合MTX治療的有效性和安全性,這一為期兩年的隨機對照雙盲試驗表明,該聯合方案能使患者的臨床癥狀明顯緩解;Tak等進行的拓展性開放試驗則表明,重復使用利妥昔單抗能使TNF-α拮抗劑反應不佳的患者生理功能和生活質量持續改善,并且不良反應無明顯增加。
Breedveld對利妥昔單抗的藥代動力學進行了研究,結果表明利妥昔單抗的藥代參數不受聯用的MTX或環磷酰胺(CTX)的影響,外周血B細胞清除水平與利妥昔單抗起效和持續時間無明顯關聯,提示應通過疾病活動度而非外周血B細胞水平來判斷利妥昔單抗的給藥間隔。
TRU-015是另一種針對CD20的新型生物制劑,屬于小分子免疫治療藥物(SMIP)。TRU-015在動物實驗中已被證實能有效清除B細胞。Burge等進行的I期臨床試驗顯示,RA患者能良好耐受TRU-015,但需要更多的研究論證該藥的療效和安全性。
HuMax-CD20也是一種新型生物制劑,它針對的是B細胞CD20分子上的一個新抗原表位,在非霍奇金淋巴瘤的治療中被觀察到它能持久有效地清除B細胞,不良反應少。目前正在進行I/II期臨床研究,以了解該藥對RA的療效和安全性。初步結果令人振奮,但還需要進一步的觀察。
Abatacept
Abatacept即CTLA-4Ig。該制劑能選擇性抑制T細胞活化。目前有多項研究觀察該藥對RA的治療效果和安全性。
AIM研究是在MTX反應不佳的患者中進行的長期臨床試驗。Genant等在會議上公布的最新研究數據表明,Abatacept能夠持續延緩關節破壞。與應用一年者相比,用藥兩年時的效果更加顯著。這一結果使部分MTX反應不佳的RA患者有了新的希望。
ATTAIN研究旨在觀察TNF-α拮抗劑療效不佳的RA患者對Abatacept的反應性。前6個月的隨機對照雙盲研究表明,Abatacept能明顯緩解RA患者病情,改善生理功能。Siblia等在會議上報告了他們進行的為期1年的擴展開放性研究結果。他們觀察到該藥治療效果能長時間維持,這為TNF-α拮抗劑反應不佳的患者提供了新的治療策略。
此外,Moerland等對近期進行的幾項大樣本隨機對照雙盲試驗和拓展性開放試驗的結果進行了分析,發現Abatacept具有較好的耐受性,嚴重不良反應發生率較低。但Abatacept聯合TNF-α拮抗劑治療的患者感染發生率較高,因此研究者不推薦Abatacept聯用TNF-α拮抗劑,并認為全面評估該藥的安全性還有待于更長時間的追蹤觀察。
其他生物制劑
Anakinra是人重組白介素-1受體拮抗劑。Bombardier等正在進行一項前瞻性研究。目前的觀察表明,接受Anakinra治療的活動性RA患者在治療后3個月臨床癥狀就有改善,治療后6個月癥狀已有明顯改善。
ACZ885是人源化抗白介素-1β受體抗體。I/II期臨床試驗顯示ACZ885對部分MTX反應不佳的活動性RA患者有一定療效,也能被良好耐受。
Tocilizumab即MRA,是人源化抗白介素-6受體抗體。Nishimoto等進行了為期24周的雙盲試驗,觀察對MTX反應不佳的活動性RA患者單用tocilizumab的療效和安全性。他們發現tocilizumab能顯著改善患者癥狀和體征,耐受性好。Yokota等進行的多中心隨機對照雙盲試驗表明,tocilizumab對不能耐受常規治療或反應不佳的全身型幼年特發性關節炎(sJIA)療效和耐受性均良好。
AMG714是人源化抗白介素-15受體抗體。Ⅱ期臨床試驗顯示AMG714對一種或多種DMARD反應不佳的活動性RA患者有良好的療效,其不良反應與安慰劑相當。
TACI-Ig是一重組融合蛋白,由TACI受體,即跨膜活化分子和鈣調蛋白相互作用分子的胞外部分和人免疫球蛋白(Ig)的Fc 段連接而成,能與TNF家族的細胞因子BLyS 和APRIL 結合,從而影響B細胞增殖分化。一項國際性隨機對照雙盲研究表明,TACI-Ig對中到重度RA患者有良好的療效,耐受性亦較好。
總的說來,生物制劑在RA的治療中發揮著越來越重要的作用,但是,各種制劑適應證以及不良反應等因人而異,因此,還需要在臨床實踐中遵循個體化用藥原則。
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